1. Des chiffres

Le chiffre d’affaire de l’industrie mondiale du médicament est supérieur à 150 milliards d’euros par an. En 2002, en France, on comptait :

  • 6500 noms de spécialités : plus un pays a un système de santé performant, plus le nombre de nom de spécialité sera important
  • 1700 substances actives
  • 25 classes médicamenteuses dont 11 pour el système nerveux (il existe 400 médicaments différents agissant au niveau du système nerveux)

En France, 160 millions de prescriptions sont effectuées par an ce qui est cinq fois plus que ce que l’on observe aux Etats Unis. La France détient le record mondial de prescription de psychotropes; le taux de dépression y ait le plus élevé de la planète.

2. D’où viennent les médicaments ?

Les médicaments ont diverses origines :

  • Origine naturelle : elle représente 5% de la pharmacopée
  • Minérale ou végétale : l’ensemble représente 95% de la pharmacopée
  • Il n’existe plus de médicament d’origine animal du fait du SIDA, de la maladie de Creutzfeldt Jacob.

Parmi les molécules d’origine synthétiques représentant 95% de la pharmacopée, on retrouve :

  • 5% de molécules qui sont des copies exactes de molécules naturelles
  • 95% de molécules issues d’une hémi-synthèse au cours de laquelle on modifie une partie de la molécule naturelle.

60% des synthèses de molécules se font à partir de molécules naturelles, 40% sont des synthèses originales (elles ne sont pas dérivées d’une molécule naturelle).

3. Démarches pour découvrir de nouveaux médicaments

Aujourd’hui, les progrès dans le domaine de l’industrie pharmaceutique sont difficiles. On a de plus en plus de difficultés à innover après l’explosion des découvertes dans les années 50, date représentant le début de la psychopharmacologie. De plus, dans les années 50 voire 60, la législation était plus souple qu’actuellement concernant les essais cliniques.

Il existe quatre types de démarches afin de découvrir de nouveaux traitements médicamenteux :

  • Modification de molécules actives connues
  • Tri systématique sur des modèles expérimentaux connus in vivo (on travaille sur l’animal en entier, anesthésié ou éveillé) et in vitro (on travaille sur la cellule, sur les mécanismes cellulaires)
  • Valorisation d’informations biologiques : les biologistes, les pharmacologues étudient les plantes, les pratiques médicamenteuses du monde
  • Approche strictement rationnelle : si on connait les mécanismes d’une pathologie (origine, développement), on peut agir sur celle-ci en élaborant un schéma logique pour en découvrir le traitement.

3.1. Modification de molécules actives connues

3.1.1. Explication et illustration de la technique

Les chercheurs vont tenter de modifier la structure d’une molécule connue, sachant que lorsqu’un brevet est déposé, il concerne une molécule et un effet thérapeutique précis. Les laboratoires sont donc autorisés à travailler sur une molécule pour laquelle un brevet n’a pas encore expiré.

Exemple : L’Ibuprofène® découvert par Boots en 1961, dont découle le Fénoprofène® (Eli-Lilly, 1968) sont des anti-inflammatoires. Les laboratoires Lilly ont conservé le noyau actif de la molécule tout en en transformant sa structure ; sur un plan législatif, il ne s’agit pas de la même molécule donc les laboratoires Lilly ont pu déposer un second brevet rapidement après que soit découvert l’Ibuprofène®.

Il en va de même pour le Propranolol® dont découle le Rindolol® qui sont des β-bloquants ou anti-hypertenseurs. La pression artérielle varie selon deux critères que sont le diamètre des vaisseaux sanguins et le rythme cardiaque. Une pression artérielle trop élevée peut être consécutive au fait que les vaisseaux sanguins sont trop contractés ou au fait que le rythme cardiaque soit trop élevé. Dans le cas d’un rythme cardiaque trop élevé, les molécules citées précédemment vont agir sur les récepteurs β, sites de fixation de l’adrénaline et de la noradrénaline. En empêchant ses neurotransmetteurs de se lier aux récepteurs β, on observe une diminution du rythme cardiaque et par conséquent une diminution de la pression artérielle.

Mais attention toutefois, il ne s’agit pas uniquement pour les laboratoires pharmaceutiques de modifier une molécule déjà existante, ils doivent prouver que la nouvelle molécule est plus avantageuse que la molécule dont elle dérive afin d’être commercialisée. Elle doit par exemple produire moins d’effets secondaires, nécessité une dose moins importante pour un même effet thérapeutique…

3.1.2. Avantages des copies pharmaceutiques

En utilisant la technique des copies pharmaceutiques, les laboratoires pharmacologiques ont l’assurance d’obtenir une molécule active dans le champ d’application désiré, selon de la molécule « source », la diminution du cout de recherche est ainsi non négligeable. De même, il est moins couteux de disposer de sa propre molécule que de sous traiter une licence. Ainsi, tous les laboratoires pharmaceutiques possèdent un service travaillant uniquement sur les copies de molécules.

S’inspirer d’une molécule déjà existante facilite les études pharmacologiques et cliniques où le chef de file sert de référence ; le chef de file est le premier médicament découvert dans un domaine particulier (exemple du Propanolol® pour les β-bloquants). C’est à cette molécule que seront comparés les effets de la copie.

Les copies apportent souvent des avantages importants par rapport à la molécule d’origine : moins d’effets secondaires, simplification de la forme galénique, meilleure sélectivité du médicament….

Au cours de l’élaboration d’une copie, il n’est pas rare que de nouvelles propriétés thérapeutiques émergent ; la copie deviendra alors à son tour chef de file. Par exemple, L’imipramine® est un dérivé de la chlorpromazine® qui est un antipsychotique. Au cours des essais cliniques, il a été relevé chez l’imipramine® un effet antidépresseur important, plus avantageux que son effet antipsychotique. Il est alors devenu chef de file des antidépresseurs.

3.1.3. Inconvénients des copies pharmaceutiques

Les copies pharmaceutiques ne sont pas novatrices sur le plan de la recherche thérapeutique, tout comme les médicaments génériques. De plus, l’autorisation de mise sur le marché est très difficile à obtenir pour une copie du fait d’un marché concurrentiel très important.

3.2. Le tri systématique

Le tri systématique consiste à classer, à partir de modèle expérimentaux appropriés, le plus grand nombre possible de molécules nouvelles sans qu’il y ait à l’origine d’hypothèse de travail fondée. Dans la division chimie des laboratoires pharmaceutiques, les chimistes vont inventer et synthétiser diverses molécules ainsi que leurs variantes. Afin dans découvrir leurs propriétés, les chercheurs disposent de plusieurs axes de travail :

  • Les chercheurs peuvent ne pas connaitre le domaine d’action de la molécule. Dans ce cas, ils vont sélectionner des domaines d’application précis, en général des domaines thérapeutiques potentiellement lucratifs afin de faire des essais pharmacologiques et cliniques. Pour cela, les chercheurs doivent découvrir, composer des modèles expérimentaux dans le champ de recherche souhaité afin de tester les molécules.
  • A l’inverse, les chercheurs peuvent connaitre le champ d’application des molécules synthétisées, comme par exemple le système nerveux. Ils vont alors reproduire des modèles expérimentaux de pathologies humaines sur l’animal afin de tester l’effet des molécules.

Dans tous les cas, afin de travailler sur les systèmes physiologiques humains, trois techniques sont à la disposition des chercheurs :

  • Les essais in vitro : les recherches s’effectuent sur une cellule isolée
  • Les essais ex vivo : les essais sont pratiqués sur des organes maintenus en vie artificiellement
  • Les essais in vivo : les essais portent sur l’animal vivant.

Ainsi, sur les modèles animaux crées, on va pratiqués un ciblage pharmacologique : on va tester toutes les molécules à effet thérapeutique inconnu. Ces essais sont très couteux et longs ; c’est pour cela que certains laboratoires se concentrent uniquement sur deux fonctions physiologiques avec comme risque les fait de passer à coté d’une découverte intéressante.

Ces recherches ont toutefois une limite importante : les modèles expérimentaux animaux ne sont jamais totalement équivalents à la pathologie humaine étudiée. Les essais sur l’humain peuvent alors échouer alors que ceux effectués sur les modèles animaux sont un succès.


3.3. La valorisation d’informations biologiques

3.3.1. Observations faites chez l’homme

30% des principes utilisés sont issus de substances naturelles et dus à des observations faites de la médecine indigène (l’ethnopharmacologie), des remèdes populaires, des effets secondaires de certains médicaments, de l’observation des pratiques de différents groupes ethniques.

3.3.1.1. EXEMPLE DE LA NITROGLYCERINE

La nitroglycérine est un composé utilisé dans les explosifs. On a observé chez certaines personnes travaillant avec des explosifs et qui présentaient des troubles cardiaques une amélioration de leur pathologie. En effet, la nitroglycérine a un effet vasodilatateur puissant ; cet effet est intéressant pour le traitement de l’hypertension. La molécule de nitroglycérine a été modifiée pour donner la trinitrine qui soulage l’angine de poitrine. Lorsqu’une personne fait un effort, les cellules cardiaques ont besoin de beaucoup d’oxygène nécessitant la dilatation de l’artère coronaire. Cependant, dans l’angine de poitrine, l’artère coronaire ne se dilate pas en cas d’effort, entrainant une douleur importante dans le bras gauche. La trinitrine permet à l’artère coronaire de se dilater.

3.3.1.2. EXEMPLE DU DISULFIRAME

Le Disulfirame est utilisé dans le sevrage de l’alcoolisme. Ce médicament va agir au niveau du foie et va bloquer la dégradation de l’alcool, entrainant une accumulation d’acide acétique dans le foie. L’acide acétique va ensuite passer dans le sang entrainant des nausées et des vomissements. Ce médicament est né de l’observation d’ouvriers travaillant au contact du caoutchouc qui ne supportaient plus de boire de l’alcool.

3.3.1.3. EXEMPLE DE L’APOMORPHINE

L’Apomorphine est une substance provenant d’une plante. Ingérée selon certaines quantités, elle provoque des vomissements. Elle va agir sur les récepteurs de la dopamine des noyaux vestibulaires. Par la suite, on s’est aperçu que les personnes souffrant de parkinsonisme voyaient leurs tremblements diminués après ingestion de cette substance. Enfin, on a observé que l’Apomorphine provoquait une dilatation des veines du pénis, en faisant un concurrent du Viagra®.

3.3.1.4. BIEN D’AUTRES EXEMPLES…

Une infusion de feuilles de Saule permet la libération d’acide acétylsalicylique (aspirine) soulageant les maux de tête.

La peau de grenouille est un puissant hémostatique qui permet l’arrêt des hémorragies.

La croute de Tome possède des vertus désinfectantes (pénicilline) intéressantes.

L’observation des flèches empoisonnées au curare ont permis de découvrir un puissant relaxant musculaire utilisé dans les anesthésies. Il s’agit d’un bloqueur des récepteurs musculaires de l’acétylcholine.

3.3.2. Observations faites chez l’animal : quelques exemples…

3.3.2.1. LA COUMARINE

La Coumarine est un puissant anticoagulant. Sa découverte provient de l’observation de la mort par hémorragie de plusieurs élevages dans une région des Etats Unis ; on s’est aperçu qu’au cours de l’année précédant ces décès, le printemps avait été très pluvieux. Les éleveurs avaient ramassé et donné à leurs animaux du foin contenant du trèfle humide qui, en se décomposant donne la Coumarine.

3.3.2.2. LA VINBLASTINE

La Vinblastine est un anticancéreux utilisé en chimiothérapie pour le traitement de la Leucémie. Cette molécule a tout d’abord été étudiée dans le traitement du diabète. Ces effets n’étaient pas satisfaisants mais les animaux sur lesquels portaient les essais cliniques mourraient systématiquement de septicémie. En effet, la Vinblastine provoque une destruction des globules blancs. Elle est ainsi utilisée dans le traitement de la Leucémie dans laquelle il y a une multiplication anarchique des globules blancs.

3.4. L’approche rationnelle

L’approche rationnelle ne laisse pas sa place au hasard. Elle n’est possible que lorsque l’étiologie de la pathologie est connue, nécessitant alors une bonne analyse de la littérature scientifique existant sur le sujet. L’inconvénient est qu’encore aujourd’hui, beaucoup de maladies ont une origine inconnue.

3.4.1. Exemple du traitement de l’hypertension d’origine rénale

L’hypertension d’origine rénale est une pathologie pouvant affecter le sujet jeune. Elle est due à la présence d’une hormone fabriquée par le rein, l’angiotensine entrainant la contraction des vaisseaux sanguins. Le Captopril® est un inhibiteur de l’enzyme permettant la synthèse de l’angiotensine.

4. Les modalités de recherche actuelles : de la recherche à l’officine

Les modalités de recherche actuelles sont couteuses. La découverte d’un nouveau médicament nécessite en moyenne un milliard d’euros. Les modalités de recherches sont également très longues ; 10 à 20 ans sont nécessaires pour faire émerger un nouveau traitement.

Elles sont enfin peu rentables. Sur 15 000 nouvelles molécules testées en moyenne par an en Europe, 15 deviendront un médicament potentiel dix ans après le commencement des recherches parce que les essais sur l’animal seront concluants. Enfin, une seule molécule aura l’AMM ; 14 auront échoué aux essais sur l’être humain. Ces statistiques ont été faites dans les années 80 ; aujourd’hui, elles sont encore plus pessimistes.

Le parcours afin de commercialiser un médicament est codifié et nécessite diverses études :

  • Des études précliniques : recherche sur l’animal en laboratoire ; études in vivo, in vitro…
  • Des études cliniques nécessitant des autorisations spéciales. Elles se font chez l’homme lorsque les études précliniques sont concluantes.

4.1. Phase de développement

Comme son nom l’indique, l’objectif de la phase de développement est de développer les propriétés thérapeutiques de la molécule étudiée. Elle comporte diverses étapes.

4.1.1. Le dossier analytique

Les chimistes et les biologistes vont s’intéresser aux propriétés physico-chimiques et à la stabilité de la molécule dans les liquides biologiques à l’intérieur du corps... Ils vont rechercher dans quoi dissoudre la molécule afin de l’administrer. Le rôle des chimistes va être d’étudier les propriétés de la molécule, celui des biologistes sera d’en étudier les effets sur l’animal. Le dossier analytique explique également comment doit être conservée la molécule ; certaines substances vont se trouver dégradées par une trop grande chaleur.

4.1.2. Le dossier galénique

Le dossier galénique est établi par les pharmaciens. Il concerne le choix d’administration de la molécule afin qu’il y ait le moins de perte possible de ses propriétés thérapeutiques et afin d’en conserver sa stabilité (excipient, composition, stabilisateur, gélules, sirop, poudre…).

4.1.3. Etudes toxicologiques

Les études toxicologiques vont s’intéresser aux effets de la molécule sur les micro-organismes que sont les microbes, les bactéries mais également les cellules humaines et animales.

Afin de déterminer la DL50, les chercheurs vont administrer des doses de plus en plus concentrées en principe actif. Rappelons que la DL50 est la dose pour laquelle 50% de l’échantillon décède. Elle détermine la dose thérapeutique maximale à administrer lors des futures prescriptions médicales.

La toxicité du produit peut s’exprimer de diverses manières :

  • de façon aiguë
  • de façon subaiguë
  • de façon chronique
  • la molécule peut avoir un pouvoir mutagène : il peut provoquer une mutation des cellules, autrement dit avoir un risque de cancérisation
  • la molécule peut avoir un effet sur la reproduction, entrainer une malformation du fœtus. Cet aspect pose un problème car il peut se voir uniquement chez l’homme et non chez l’animal et s’observe très tard dans la grossesse.

4.1.4. Etude de la pharmacodynamique et de la pharmacocinétique

Sur l’animal, on va évaluer l’effet thérapeutique de la substance selon la dose administrée. On va s’intéresser à la courbe dose-réponse ; est-ce que l’effet thérapeutique augmente lorsque la dose augmente ?

On va également étudier la cinétique du produit dans l’organisme : combien de temps faut-il pour qu’il soit absorber ?, pour être éliminé par l’organisme ?... Pour ce faire, on va faire des prises de sang à intervalles réguliers et noter la concentration de la molécule dans le sang.

Avant d’atteindre la concentration maximum du produit dans le sang, il y a la phase ascendante correspondant au temps nécessaire à la molécule pour passer dans le sang. Il peut varier selon que l’on est à jeun ou non. A jeun, il faut environ 30 minutes pour que la substance passe dans le sang. Le temps de demi-vie (t ½) de la molécule, temps nécessaire pour que la moitié de la concentration maximum de la molécule dans le sang soit éliminée est calculée et connue pour tous les médicaments commercialisés. Il est un indice du temps d’action du produit. On estime que tant que la concentration sanguine de la molécule est entre la concentration maximum et t ½, il y a un effet thérapeutique. Quand la concentration devient inférieure à t ½, le produit n’est plus efficace. Ce temps va entre autres conditionner le nombre de prises du médicament afin d’en garder une efficacité thérapeutique.

En résumé, la pharmacocinétique animale analyse l’élimination, l’accumulation, la biotransformation de la molécule. Par exemple, les molécules lipophiles vont se dissoudre dans les graisses. Cependant, les tissus graisseux ont une mauvaise capacité d’élimination d’où des risques d’accumulation de la substance. Ainsi, l’accumulation sera d’autant plus importante que le patient a une masse élevée ; il faut donc faire attention dans ces cas au surdosage pouvant avoir des effets néfastes.

4.2. Phase clinique de développement : les essais cliniques

Les essais cliniques comptent quatre phases. La demande d’AMM se fait près la troisième étape.

4.2.1. Etape 1

Elle concerne la première utilisation du médicament chez l’homme volontaire, sur un petit nombre d’individus (40 0 50 sujets). L’objectif est de vérifier l’absence de toxicité et les effets secondaires. Cette phase dure environ 18 mois.

4.2.2. Etape 2

Le médicament est utilisé sur environ 30 patients malades. On détermine les conditions optimales d’emploi du médicament. On observe les effets thérapeutiques tout en poursuivant l’observation de la tolérance (effets secondaires non observés chez le sujet sain). Cette phase dure également environ 18 mois

4.2.3. Etape 3

Il s’agit ici de réaliser des essais comparatifs sur des échantillons de taille plus importante ; environ 2000 individus. Elle concerne des équipes médicales de différents pays ; on parle d’études multicentriques.

Ces études sont effectuées en aveugle : les différents centres de recherche sollicités ne savent pas quels sont les autres centres travaillant sur la même molécule afin d’éviter tout contact pouvant biaiser les observations. Par al suite, on va comparer les effets thérapeutiques chez les patients ayant reçu le médicament à ceux présentés par les patients ayant reçu une molécule placebo. Dans certaines pathologies, on ne peut pas se permettre de donner aux patients un médicament placebo ; on compare alors l’effet du nouveau traitement par rapport au traitement que les patients prenaient précédemment.

C’est également à cette étape que l’on va analyser le rapport bénéfice/risque ; quels sont les bénéfices à prendre le médicament par rapport aux risques de le prendre (effets secondaires).

Après ces différentes études, une demande d’AMM peut être effectuée ; il faut au minimum 15 mille euros afin de déposer un dossier de demande d’AMM. Ce dossier sera soumis au ministère de la santé, à un regroupement d’experts qui fixeront le pris de vente du médicament en accord avec la sécurité sociale, le ministère et le laboratoire pharmaceutique.

4.2.4. Etape 4 : phase de pharmacovigilance

La pharmacovigilance consiste en la surveillance de la tolérance du médicament, en des études complémentaires (sur des populations spécifiques, études des interactions avec d’autres médicaments…), en l’approfondissement des connaissances sur la molécule.

Pour ce faire, le médicament est commercialisé. Les cinq années suivant sa commercialisation, les médecins vont relever toutes leurs observations faites sur les patients concernant le médicament. Après cinq ans, il n’y a plus de surveillance sauf évènement exceptionnel. Si pendant la phase de pharmacovigilance on observe des effets secondaires graves, le médicament sera retiré du marché.

5. Aspects étiques des essais cliniques

Différentes déclarations évoquant le respect de la personne, l’étique de la recherche et l’adéquation des moyens encadrent les essais cliniques dont :

  • la déclaration de l’association médicale mondiale
  • la déclaration de Nuremberg
  • la déclaration d’Helsinki
  • la déclaration de Tokyo

Ces différentes déclarations ont conduit la création de lois bordant les essais cliniques ; en France, il s’agit de la loi Huriet. Tous les essais cliniques doivent être déclarés au CCPPRB (comité consultatif de protection des personnes se prêtant à une recherche biologique). Tous les sujets doivent, avant le début des essais, signer un document validant leur consentement éclairé. Le CCPPRB vérifie que le projet satisfait aux conditions prévues par la loi ; il doit donner un avis formel non ambigu et argumenté. Le CCPPRB a une implantation régionale ; il est composé de personnes juridiques ayant un statut agrée. Il compte douze titulaires et douze suppléants qualifiés (médecins, juristes, philosophes et usagers) qui ne sont pas rémunérés pour cette fonction. Ils sont tirés au sort et nommés pendant une durée de six ans.

6. Aspects légaux des essais cliniques

Concernant les personnes se soumettant aux essais cliniques, elles doivent recevoir une Infomatin complète et honnête concernant les études. Les essais doivent se faire sous leur consentement. Le risque doit être raisonnable et les contraintes évaluées. Les sujets d’études cliniques sont rémunérés en fonction du risque encouru. Enfin, une assurance est obligatoire.

Les essais sur les mineurs nécessitent le consentement des enfants et de leurs parents. On n’utilise pas de volontaires sains pour les études chez les enfants.

Les essais sur les personnes dans le coma nécessitent le consentement des familles.