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PsychoPharmacologie

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lundi, juillet 27 2009

Qu'est ce que la psychopharmacologie?

Branche de la pharmacologie destinée à la recherche de médicaments agissant sur le système nerveux central (moelle épinière et cerveau), et, plus particulièrement, sur les centres nerveux supérieurs (tronc cérébral, diencéphale et télencéphale).
Les antidépresseurs et les neuroleptiques agissent au niveau du diencéphale et du télencéphale.

Elle est basée sur la connaissance des mécanismes de neurotransmission chimique. Tous les psychotropes agissent à un niveau donné de la synapse. Selon la classe des médicaments, ils ne vont pas agir au même endroit, sur les mêmes mécanismes de la synapse (recapture, dégradation par les enzymes…).

1. Vocabulaire de psychopharmacologie

Une substance exogène est une substance qui est apportée de l’extérieur à l’organisme, notamment au cerveau ; elle n’est pas présente naturellement dans l’organisme. Ces substances sont différentes des neurotransmetteurs qui sont des substances endogènes, naturellement synthétisées par l’organisme. Ces deux substances vont avoir des effets au niveau cellulaire et moléculaire induisant des effets comportementaux. On peut étudier ces substances :

  • Dans le cadre de la recherche fondamentale : comprendre le fonctionnement de ces substances sur l’organisme
  • Pour la recherche appliquée : mettre à jour le rôle thérapeutique de telle ou telle substance.

Les drogues d’abus sont nommées des substances illicites.

Ces substances agissent toutes au niveau de la transmission chimique cérébrale, la neurotransmission. Les substances exogènes sont également dénommées psychotropes, substances psychoactives ; elles vont agir sur les aspects psychiques de l’individu. En médecine, on parle de drogue pour parler d’une substance psychoactive.

2. Historique de la psychopharmacologie

La psychopharmacologie est une discipline récente qui a véritablement débutée après la seconde guerre mondiale. On s’est alors rendu compte qu’il existait une très grande variété de pathologies mentales, les psychotropes vont donc être très variés.

  • 1847 : emploi de l’éther et du chloroforme en psychiatrie pour contenir les états psychotiques
  • 1920 : pratique des cures de sommeil sous morphine
  • 1952 : emploi de la chlorpromazine : premier médicament ayant permis d’améliorer la problématique des schizophrènes
  • 1954 : premiers tranquillisants
  • 1957 : premier antidépresseur : l’imipramine
  • 1970 : démonstration de l’effet du Lithium dans la psychose maniaco-dépressive.

3. Les grandes familles de psychotropes

  • Les analgésiques : ils modifient la perception douloureuse (morphine, narcotiques)
  • Les antidépresseurs : anxiolytiques et tranquilisants
  • Les antipsychotiques, neuroleptiques
  • Les psychostimulants : amphétamines
  • Autres : caféine, alcool, stabilisateurs de l’humeur, hallucinogènes (LSD, cannabis…)

4. Classification des substances psychotropes

Les substances psychotropes peuvent être classées selon divers critères :

  • En fonction de leurs effets physiologiques : conséquences sur le système nerveux, sur l’individu
  • Selon la dépendance qu’ils induisent : les psychotropes qui n’induisent pas de dépendance sont très rares
  • D’un point de vue juridique : on distingue les substances licites des substances illicites (les stupéfiants)

Convention de 1971 concernant le classement des psychotropes

  • Tableau 1 : substances pouvant entrainer des abus, avec une valeur thérapeutique quasi inexistante (hallucinogènes)
  • Tableau 2 : substances pouvant entrainer des abus avec une valeur thérapeutique faible ou moyenne (THC, amphétamines)
  • Tableau 3 : substances pouvant entrainer des abus avec une valeur thérapeutique moyenne ou grande (barbituriques)
  • Tableau 4 : substances pouvant entrainer des abus mais avec un risque faible sur la santé et avec une valeur thérapeutique faible à grande (hypnotiques…)

5. La pharmacocinétique

Les effets des psychotropes vont dépendre de leur cinétique. La cinétique est ce que devient la substance une fois absorbée dans l’organisme. Les psychotropes ont des vitesses d’action différentes.

6. Notion de demi-vie plasmatique

Les substances sont souvent classées selon cette notion.

La demi-vie plasmatique donne une indication sur le temps d’action d’une substance : plus elle est longue, plus la substance agira longtemps. Elle détermine aussi la fréquence d’administration ; si la demi-vie de la substance est courte, cette substance devra être administrée souvent. Si la demi-vie est plis longue, l’administration sera plus espacée.

Pour des mêmes doses :

  • La demi-vie du cannabis est de deux jours et demi
  • La demi-vie de l’alcool est de six heures
  • La demi-vie de l’héroïne est de huit heures
  • La demi-vie de la cocaïne est de deux heures

7. Notion de dose

La notion de dose (quantité, concentration) est fondamentale en psychopharmacologie.

Il existe pour chaque psychotrope une concentration idéale appelée concentration active. Il s’agit de la concentration pour laquelle on observe des effets spécifiques, positifs ou négatifs au niveau cérébral. Si la concentration de la substance est trop faible, elle n’aura pas d’effet significatif. Si on va au delà de la concentration active, on verra apparaitre des effets non spécifiques ne concernant pas le cerveau. Ils concerneront le système respiratoire (ralentissement de la respiration) et sur le système cardio-vasculaire (ralentissement des battements cardiaques).

Si la concentration est trop forte, elle peut entrainer un coma, le décès par overdose (surdosage). Tous les psychotropes peuvent produire un effet de surdosage.

8. Notion de biodisponibilité

La biodisponibilité concerne le pourcentage de la substance administrée qui parvient au cerveau. En effet, certaines substances pourront être dégradées par des enzymes avant de parvenir au cerveau. Par exemple, certains psychotropes sont très sensibles à l’étape de la digestion, elles devront alors être injectées directement dans le sang.

La biodisponibilité détermine les effets de la substance.

Toutes les molécules psychotropes vont devoir passer la barrière hémato-encéphalique. Il s’agit d’une protection du tissu nerveux contre les bactéries, les virus notamment. Mais cette barrière n’est pas imperméable à 100% permettant ainsi aux psychotropes d’atteindre le cerveau.

9. Notion de rapidité d’action

La rapidité d’action désigne le temps que va mettre une substance pour agir sur l’organisme ; il existe une grande diversité des rapidités d’action selon les molécules mises en jeu et leurs modes d’administration.

Par exemple, la nicotine va agir en 8 secondes. L’ecstasy agit 20 minutes voire une heure après administration.

10. Notion de guérison

La plupart des psychotropes sont des médicaments ; ils sont donc censés guérir l’individu. Or, dans la plupart des cas, les psychotropes ne vont pas guérir la personne mais améliorer les symptômes de la maladie. Ils vont par exemple aider à diminuer la sensation d’angoisse, d’anxiété présente dans les attaques de paniques.

Les psychotropes vont avoir une action sur les symptômes de la maladie mais par sur son origine d’où la nécessité d’y associer une aide psychologique.

Les psychotropes sont tous potentiellement dangereux ; on mesure alors l’innocuité d’une drogue à l’aide de deux paramètres :

  • La dose efficace (DE 50) : dose pour laquelle une substance aura 50% d’effet positif.
  • La dose létale (DL 50) : dose mortelle : concentration de la substance pour laquelle on constate 50% de décès.

Chaque substance présente une DE 50 et une DL 50 ; plus l’intervalle entre ces deux doses sera grand, plus l’utilisation thérapeutique sera aisée, facilitée. Par contre, les premiers somnifères connus ne sont plus commercialisés car ils présentent une DE 50 et une DL 50 très proches.

dimanche, juin 14 2009

Les grandes familles chimiques

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1.Neurotransmetteurs et neuromodulateurs

Les neurotransmetteurs et les neuromodulateurs sont tous deux des substances chimiques d’origine cérébrale. Un neuromédiateur est un terme général qui désigne soit un neurotransmetteur, soit un neuromodulateur.

1.1.Les neurotransmetteurs

Exemple : dopamine, sérotonine, noradrénaline…

C’est une substance chimique permettant la transmission d’une information entre deux neurones.

1.2.Les neuromodulateurs

La modulation est ici entendue comme une régulation.

Les neuromodulateurs ne transmettent pas directement une information entre deux neurones mais permettent de moduler l’activité d’une synapse. S’ils sont libérés seuls dans la fente synaptiques, ils n’auront aucun effet.

Caractéristiques des neuromédiateurs

  • Ils vont agir avec des récepteurs extra-synaptiques (exemple : les autorécepteurs)
  • Ils interviennent dans la régulation synaptique.
  • Ils ne peuvent pas avoir d’effet propre. Beaucoup de neuropeptides ont un rôle de neuromodulateur.
  • Parfois, ils peuvent être diffusés à travers la membrane des neurones ; dans ce cas, ils n’ont pas besoin de récepteur pour pouvoir agir. C’est le cas notamment du gaz, du monoxyde de carbone.

2.Les monoamines

Il existe deux grandes familles de monoamines :

  • Les catécholamines synthétisées par la tyrosine comprenant la dopamine et la noradrénaline
  • L’indolamine synthétisées par le tryptophane qui comprend la sérotonine entre autres.
2.1.La dopamine

dopamine.jpg

La dopamine jour un rôle dans des fonctions diverses telles que :

  • La régulation de la motricité quand elle est libérée au niveau des structures cérébrales impliquées dans la motricité. Un manque de dopamine va provoquer des tremblements, la production de mouvements imprécis.
  • L’attention : la dopamine est libérée dans le cortex préfrontal
  • Divers comportements cognitifs
  • Etc.…

Localisation des neurones dopaminergiques

Il existe de nombreux noyaux capables de synthétisés ce monoamine dont :

  • La substance noire située dans le mésencéphale, dans la partie ventrale du cerveau. Elle fait synapse avec le striatum qui est impliqué dans la régulation des mouvements ; on parle de la voie nigro-striatale. Cette voie est déficitaire dans la maladie de Parkinson.
  • L’aire tegmentale ventrale (l’ATV) située dans le mésencéphale. Elle fait synapse avec le cortex et les structures limbiques ; on parle de voie méso-cortico-limbique. Cette voie est impliquée dans les aspects cognitifs et émotionnels. Exemple de l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie : il y aurait une libération trop importante de dopamine dans la région cortico-limbique ce qui entrainerait un fonctionnement trop important de cette voie.
  • Etc.….

Récepteurs de la dopamine

La dopamine va agir en se fixant sur des récepteurs. En fonction de la localisation et du type de récepteur, elle n’aura pas les mêmes effets. La dopamine compte cinq types de récepteurs que le nomme de D1 à D5. D2 serait impliqué dans la schizophrénie ; les neuroleptiques vont donc agir au niveau de D2.

La dopamine participe également à un circuit anatomique nommé de « la récompense et du plaisir ». Ce circuit a été mis en évidence chez l’animal dans les années 60. L’expérience a consistée à implanter une électrode de stimulation chez un rat. Si cette électrode est implantée au niveau de l’ATV et si l’animal a la possibilité de s’auto stimuler, il va finir par ne faire que cela, au point d’en oublier ses besoins vitaux ‘manger, boire…). La conclusion de cette expérience a tété de dire que la stimulation de cette région cérébrale doit provoquer une sensation de plaisir.

Il y a une libération de dopamine de l’aire tegmentale ventrale vers :

  • noyau accumbens
  • L’amygdale
  • Le cortex préfrontal

Toutes ces structures sont interconnectées sous la forme de circuits et connectées à l’hypothalamus. L’hypothalamus intervenant dans la satisfaction de besoins vitaux, chez un sujet sein, ce circuit fondamental permet d’en assurer le bon fonctionnement.

Cependant, ce circuit est impliqué dans les conduites de dépendances vis-à-vis de certaines substances ; il va être impliqué dans la recherche compulsive de ces substances. On parle alors d’état d’addiction ; la substance tant recherchée et consommée permet d’augmenter la libération de dopamine donc d’augmenter la sensation de plaisir ressentie.

Expérience rappelant le conditionnement pavlovien

L’expérience consiste à donner une récompense à un animal, cette action étant précédée de la présentation d’une lumière. Après plusieurs présentations de la sorte, quand l’animal reçoit la récompense, la libération de dopamine augmente. Mais quand l’animal voit la lumière, même s’il n’y a pas présentation d’une récompense, la libération de dopamine augmente également.

2.2.La noradrénaline

noradrenaline.jpg

La noradrénaline intervient dans les états d’éveil et de vigilance. Elle permet par exemple de raisonner. Les amphétamines vont par exemple agir sur la sécrétion de noradrénaline.

Il existe deux types de récepteurs à la noradrénaline, les récepteurs α et β et plusieurs sous types de récepteurs : α1, α2, β1, β2 et β3.

La noradrénaline est synthétisée dans différentes zones cérébrales dont le locus coeruleus. Il s’agit d’un petit noyau situé dans la partie postérieure du mésencéphale. Il contient des neurones très ramifié, qui sont donc capables de libérer de la noradrénaline partout dans le cerveau, surtout au niveau du cortex cérébral. Toutefois, si la libération de noradrénaline est massive, cela procure des états d’anxiété massifs.

2.3.La sérotonine

s_rotonine.jpg

La sérotonine intervient dans des fonctions diverses comme :

  • La régulation de l’humeur (régulation des états psychiques)
  • Le comportement alimentaire quand elle est libéré dans l’hypothalamus
  • Le sommeil

La sérotonine, ou 5-hydroxytryptamine, est synthétisée à partir d’un acide aminé, le tryptophane. Le tryptophane est apporté par ‘alimentation, notre corps ne peut pas le synthétiser.

La sérotonine est synthétisée par différentes structures cérébrales dont les noyaux du Raphé situés dans le mésencéphale.

Il existe trois grandes familles de récepteurs à la sérotonine, 5 HT1, 5 HT2 et 5 HT3. Grâce à la biologie moléculaire et notamment la technique du clonage, on a pu mettre en évidence d’autres récepteurs allant jusqu’à 5 HT7.

2.4.L’acétylcholine

ac_tylcholine.jpg

Les neurones cholinergiques sont situés au niveau du noyau basal de Meynert dans le télencéphale.

L’acétylcholine intervient surtout dans la mémoire et l’apprentissage.

Il y a deux grandes familles de récepteurs à l’acétylcholine :

  • Les récepteurs nicotiniques : ces récepteurs peuvent également fixer la nicotine mais le ligand (substance qui se lie) normal à ces récepteurs est l’acétylcholine. On retrouve deux sous types de récepteurs, R1 et R2. Ce sont des récepteurs ionotropes canaux : quand l’acétylcholine se fixe au récepteur, il y a ouverture d’un canal et entrée d’ions dans le neurone.
  • Les récepteurs muscatiniques : ce sont des récepteurs métabotropes. La muscanite est une substance toxique que l’on trouve dans certains champignons. Il existe trois sous types de récepteurs : M1, M2 et M3.

3.Le glutamate (acide aminé excitateur)

Le glutamate jouerait un rôle dans la mémoire, dans le phénomène de potentialisation synaptique à long terme entrant en jeu dans la plasticité cérébrale. Après apprentissage, il y a une modification de l’activité électrique cérébrale.

Cependant, en trop grande concentration dans le système nerveux central, le glutamate est susceptible d'entraîner des effets pathologiques comme ceux rencontrés dans la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, le lathyrisme (paralysie caractérisée par un manque de force ou une incapacité à bouger les membres inférieurs).

Récepteurs du Glutamate

On retrouve des récepteurs métabotropes et ionotropes du glutamate. Au niveau de ces derniers existent :

  • Les récepteurs ionotropes de type NMDA (nom de la substance pouvant se lier sur le récepteur) : c’est lorsque le glutamate se fixe sur ces récepteurs que s’exerce la fonction d’apprentissage.
  • Les récepteurs ionotropes de type non NMDA

Le glutamate est synthétisé partout dans le cerveau. S’il est administré en grande quantité, il va provoquer un emballement nocif du fonctionnement cortical. On pense qu’il pourrait intervenir dans le déclenchement des crises d’épilepsie.

4.Le GABA (acide gamma-aminobutirique)

Il s’agit d’un acide aminé inhibiteur entrainant le blocage du passage de l’information d’un neurone à l’autre.

Il est synthétisé à partir du glutamate sous l’action de l’enzyme GAD. Il existe des neurones GABAnergiques partout dans le cerveau.

On lui compte trois types de récepteurs, GABA-A, B et C. c’est sur les récepteurs GABA-A que vont agir les tranquillisants.

5.Les bases puriques

Le principal représentant de cette catégorie est l’adénosine. C’est sur ses récepteurs que va se fixer la caféine.

L’adénosine est synthétisée partout dans le cerveau ; elle n’a pas de fonction définie, en général, elle sera complémentaire d’autres neurotransmetteurs.

6.Les neuropeptides


Les neuropeptides regroupent environ 200 molécules. Font partie des neuropeptides :

  • Les tachykinines : substance P qui participe au contrôle de la douleur.
  • Les neurohormones
  • Les opioïdes : enképhaline, b-endorphine

Leurs récepteurs sont le site d’action de tous les dérivés de l’opium.

Les endomorphines sont libérés en cas de sensations douloureuses spécifiques (la nociception) ou dans les cas de consommation de certains aliments sucrés. Ils interviennent également dans certain cas de dépendance, notamment la dépendance au sport.

On compte trois types de récepteurs qui sont surtout situés dans le cortex, les structures limbiques et la moelle.

jeudi, juin 11 2009

La synapse : transmission chimique

1.Description de la synapse

synapse.jpg

On désigne sous le nom de région pré-synaptique l’extrémité de l’axone. La fente synaptique est l’espace très fin situé entre les deux neurones. La région post-synaptique peut être l’extrémité d’un neurone mais pas uniquement. Il peut s’agir d’un muscle, d’un capillaire sanguin (par exemple, les neurones de l’hypothalamus libèrent des neurohormones dans le sang). La région post-synaptique parait toujours plus épaisse que la région pré-synaptique car elle contient les récepteurs membranaires.

Il existe un très grand nombre de synapses qui sont parfois localisées de façon très proches dans l’espace.

Il existe différents types de synapse :

  • Synapse axo-dentritique
  • Synapse axo-épineuse
  • Synapse axo-axonique (un axone d’un neurone fait synapse avec le corps cellulaire d’un autre neurone)
  • Synapse axo-axonique : il existe certain cas où l’axone devient un élément post-synaptique.

2.La transmission synaptique

a- L’élément pré-synaptique, l’axone reçoit un potentiel d’action.

b- Ouverture des canaux ioniques situés sur la membrane pré-synaptique permettant l’entrée de calcium dans la cellule. Ces canaux sont appelés canaux voltage dépendant car ils dépendant du phénomène électrique qu’est le potentiel d’action.

C- Libération des neuromédiateurs enfermés dans les vésicules synaptiques.

d- Fixation des neuromédiateurs sur les récepteurs situés sur la membrane de l’élément post-synaptique. Il existe deux types de récepteurs : ionotrope et métabotrope. Certains psychotropes vont agir sur l’un ou l’autre des récepteurs.

e- Mouvements ioniques perturbant l’équilibre de l’ensemble post-synaptique.

f- Dépolarisation (émission d’un potentiel d’action au niveau post synaptique) ou hyperpolarisation (pas de potentiel d’action, le neurone post synaptique reste silencieux) ; il n’y a pas toujours activation de l’élément post synaptique.

3.Les récepteurs

3.1.Les récepteurs ionotropes

Un récepteur ionotrope est un canal ionique pouvant fixer un neuromédiateur.

ionotrope.gif

S’il n’y a pas activation synaptique, le canal reste fermé. Si un neuromédiateur se fixe sur le récepteur, celui-ci s’ouvre pour permettre le passage des ions Na+ et K+ ; il y a alors dépolarisation ou hyperpolarisation. Les effets sont directs.

3.2.Les récepteurs métabotropes

Il ne s’agit pas de canaux ioniques mais d’une protéine fermée qui ne peut pas permettre le passage d’ions. Elle est rattachée à d’autres protéines situées à l’intérieur du neurone.

metabotrope.gif

Quand un neurotransmetteur se fixe sur le récepteur, il y a activation de protéines intracellulaires entrainant l’activation de molécules intracellulaires désignées sous le nom de « second messager (l’AMPc par exemple). Cette cascade d’activations à pour effet l’ouverture des canaux ioniques situés au niveau de la membrane, ouverture entrainant une dépolarisation ou une hyperpolarisation.

Il s’agit d’un système plus complexe et moins rapide que le précédent.

La plupart des neuromédiateurs peuvent avoir des récepteurs ionotropes et métabotropes ; c’est notamment le cas de l’acétylcholine.

3.3.Les effets pléiotropes des neurotransmetteurs

Les neurotransmetteurs ont des effets divers, chaque molécule ayant des effets différents. Cette diversité des effets est notamment due au type de récepteur sur lequel va se fixer le neurotransmetteur et de sa localisation au niveau du cerveau.

Prenons l’exemple de la sérotonine. Si le neurotransmetteur se fixe au niveau du système limbique, il va avoir pour effet la régulation de l’humeur. S’il se fixe au niveau de l’hypothalamus, il va permettre la régulation de l’appétit.

3.4.La destinée du neurotransmetteur libéré

Le neurotransmetteur libéré dans l’espace synaptique peut connaitre diverses finalités :

  • Soit il se fixera sur un récepteur post-synaptique ; il s’agit là de sa destinée principale
  • Soit il sera recapturé par le neurone pré-synaptique s’il ne s’est pas fixé au niveau d’un récepteur post-synaptique
  • Soit il sera inactivé par des enzymes dans la fente synaptique.

Certaines substances vont pouvoir agir sur l’une de ces trois actions. Par exemple, dans la Maladie d’Alzheimer, l’acétylcholine est dégradée par une enzyme, invalidant ainsi la communication nerveuse. Autre exemple, les amphétamines agissent sur le phénomène de recapture des neurotransmetteurs augmentant la communication neuronale.

3.5.La synapse, un lieu de régulation

Au niveau de la synapse, il existe deux types de régulation :

  • L’homo ou autorégulation : régulation par soi même.
  • L’hétéro-régulation : régulation d’une synapse par une autre synapse.

3.5.1.L’homo-régulation

Sur la membrane pré-synaptique sont localisés des autorécepteurs. Lorsqu’un neurotransmetteur va se libérer sur un autorécepteur, il va permettre à l’élément pré-synaptique de réguler sa propre libération. On parle de rétroaction, de feed-back avec un système en boucle rétrocontrôle.

3.5.2.L’hétéro-régulation

L’élément pré-synaptique est parfois une région post-synaptique dans le cas des synapses axo-axoniques.

synapses_axo_bis.jpg

La libération de neuromédiateurs au niveau de la première synapse va agir sur la régulation des neuromédiateurs de la deuxième synapse.

Contrairement à ce qu’énonce le principe de Dale, un neurone ne synthétise pas qu’un seul type de neuromédiateur. On parle de co-localisation neuronale : plusieurs substances sont localisées dans un même neurone. Généralement, un neurone synthétise un neuromédiateur principal et un neuromédiateur secondaire, ce dernier étant le plus souvent un neuropeptide. Par exemple, les neurones localisés au niveau de l’hippocampe synthétisent du GABA et de la sérotonine. Ceux localisés au niveau du cortex synthétisent de l’acétylcholine et du CCk.

Cette co-localisation vient renforcer la complexité fonctionnelle de la synapse.

mercredi, avril 16 2008

Le médicament

m_dicament.jpg Dans cette section nous définirons ce qu'est un médicament et les différents types de médicaments existants, quelles sont ses différentes fonctions et ses effets.

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Qu'est ce que la pharmacologie?

pharmacologie.jpg Science du médicament visant à leur mise au point (développement), à l’élucidation de leurs mécanismes d’action et à la définition de leurs conditions d’utilisation (études pré-cliniques), à l’évaluation de leur efficacité (essais cliniques) et de leur sécurité (pharmacovigilance).

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